“细胞死亡研究分会CSCB”Webinar第三十四期精华纪要

发布日期:2022-11-23  浏览次数:574

2022年11月18日上午9时,中国细胞生物学会细胞死亡分会开展线上学术交流系列讲座第三十四期,本期邀请来自厦门大学生命科学学院的陈鑫副教授分享其团队的最新研究成果,题目为“STORMing the necrosome”。本期讲座由中国科学院分子细胞卓越创新中心孙丽明研究员和厦门大学生命科学学院莫玮教授共同主持。南开大学物理科学学院潘雷霆教授和中国科学院生物物理研究所纪伟研究员作为讨论嘉宾参会。

作为生命体基本功能单元的细胞,虽然尺寸非常微小,但具有丰富多样的区室化结构和数量众多的大分子复合物,以实现生物学功能的精确调控。细胞学说作为现代生物学的理论基石诞生至今已经将近两百年,我们仍然无法彻底了解稳态/应激条件下细胞的内在规律,其中细胞原位纳米尺度甚至单个分子精度解析手段的欠缺是主要的技术瓶颈。

程序性细胞死亡是细胞命运决定的关键环节,很可能是细胞个体所做出的最重大的抉择之一。单个细胞的死亡并不意味着整个生命体的终结,而恰恰在生理病理过程中以多种方式发挥着重要影响。我们对程序性细胞死亡精细调控的理解相当程度上来源于经典的炎症明星分子——肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor,TNF)所介导的程序性细胞坏死(necroptosis)。该刺激信号能够促使关键蛋白RIP1和RIP3形成坏死小体复合物(necrosome),进而招募并激活下游分子MLKL,后者转位到细胞膜最终导致细胞膜的裂解以及细胞死亡。坏死小体作为重要的信号处理枢纽,涉及到多个核心分子(RIP1/RIP3/MLKL)的招募激活和信号放大/转变等复杂过程。常规共聚焦荧光显微镜的结果显示细胞死亡过程会产生大小不等的坏死小体点状信号(necrosome puncta),提示该信号枢纽很可能存在动态组装过程。虽然早期的体外结构分析揭示了RIP1-RIP3 RHIM结构域的淀粉样特性,但坏死小体在细胞中是如何精准处理复杂信号进而决定细胞死亡命运的,仍然是一个未解的谜团。为解决上述科学问题,陈鑫副教授和韩家淮院士团队利用单分子定位超分辨成像技术(STORM),历时8年,首次在细胞原位揭示了坏死小体纳米尺度的组装特性以及该组织结构对细胞死亡信号的决定作用,相关研究成果以《Mosaic composition of RIP1-RIP3 signalling hub and its role in regulating cell death》为题,2022年3月7日发表于《Nature Cell Biology》杂志上。

在本次交流会上,陈鑫博士从韦布空间望远镜和超分辨显微镜的共性出发,带领大家了解显微成像技术的发展史,以及超分辨显微成像技术对于科学研究的突破性意义。研究团队对STORM成像全流程进行细致优化,在生物样本上实现优于常规共聚焦显微镜10倍以上的分辨率(13-18 nm定位精度);成功观察到死亡细胞中的坏死小体由初始点团样结构演化为规则的棒状结构(直径约50 nm,长度约200~600 nm)的组装模式,并且在该规则棒状结构中呈现出明显的由RIP1/RIP3组成的马赛克状分布;进一步的分子机制研究揭示了只有马赛克分布中的RIP3区域满足一定的尺度要求(如四聚体及以上),才能有效地诱导下游效应分子MLKL发生多聚化,进而靶向细胞膜导致细胞死亡发生。通过抑制关键因子RIP1的激酶活性可以阻碍坏死小体的有序马赛克样棒状结构的产生,抑制细胞死亡。有趣的是,RIP3激酶活性缺失导致的细胞死亡模式转变也有赖于该结构的有序多聚化程度,提示团队发现的坏死小体马赛克样组织结构很可能是细胞内控制死亡方式的信号选择模块(signaling divarication)。上述结果在细胞原位揭示了关键信号枢纽纳米尺度上的组织特性及其对信号传递/放大/转换的贡献,为未来发展特异性抑制程序性细胞死亡的干预手段提供新的思路。