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Cancer Cell丨王平组揭示Hippo信号通路调控新机制——余发星点评

点评丨余发星(复旦大学生物医学研究院PI,青年千人)

责编丨迦    溆

河马(hippopotamus。果蝇中如果Hippo激酶突变,那么果蝇会出现一个巨大的头部,而且脖子上会出现褶皱的形状,看上去像河马。

图片引自:https://www.snopes.com


Hippo信号转导通路在早期发育、器官尺寸维持、机体再生及肿瘤发生发展等过程中发挥重要作用【1】。YAP转录辅助因子是Hippo通路关键效应分子,其活性主要被上游激酶LATS1/2抑制。磷酸化修饰(S127等位点)后,YAP主要定位细胞质,不能发挥其调节基因转录的功能;相反,非磷酸化修饰的YAP能够转位细胞核,调控一系列促增值、抗凋亡及细胞干性相关基因的表达。同时,YAP也是一个致癌蛋白,YAP高表达或细胞核定位在多种肿瘤(如大肠癌、肝癌等)中广泛存在。


虽然YAP在肿瘤中活化很常见,但是Hippo通路基因在肿瘤中的突变频率却不高,因此导致YAP活化的分子机制还有待揭示。除了磷酸化修饰,其他翻译后修饰是否也能够调节YAP的活性特别是YAP蛋白的亚细胞定位呢?相关研究目前是Hippo领域的一个热点,其中泛素化、甲基化、糖基化等先后被发现能够修饰YAP并调节后者的活性【2-4】,其中YAP泛素化修饰最早是2010年UCSD的管坤良课题组(第一作者为赵斌,现为浙大生研院PI)报道【2】,而糖基化修饰则是去年裴华东课题组报道【4】


同济大学王平教授长期研究肿瘤微环境对关键信号通路蛋白翻译后修饰的调节分子机制,对TOR、NFkB等通路的调节机制提出了新见解。6月29日最新一期Cancer Cell杂志在线发表了王平教授团队题为SET1A-mediated mono-methylation at K342 regulates YAP activation by blocking its nuclear export and promotes tumorigenesis的研究论文,从蛋白质翻译后修饰的角度阐明了Hippo通路调控的新机制及其在肿瘤发生发展中的作用



该工作发现甲基转移酶SET1A同YAP互作并导致后者342位赖氨酸(K342)单甲基化,该位点靠近YAP的出核序列NES,相关修饰则能够有效阻断YAP同出核因子CRM1的相互作用、导致YAP在细胞核中累积、增强YAP靶向基因的表达。功能研究进一步表明,K327M(等同人源YAPK342)敲入小鼠肿瘤易感性更高,在该小鼠中更容易诱导大肠癌的发生。同时,在大肠癌及肺癌临床样本中,SET1A同YAP K342位点甲基化呈高度正相关,并能够有效预测病人预后情况。该工作将Hippo通路同重要表冠遗传修饰酶联系起来,不仅揭示了一种全新的YAP调节机制,还为YAP如何在肿瘤中高度活化提供了一个完美的解释。因此,该工作不仅有很好的科学性,也有很强的临床转化意义


在科学性方面,该工作揭示了Hippo通路调控新机制。我们知道,生物信号转导除了信号发生并传递到效应分子之外,效应的持久性(endurance)也是很重要的一个层面。很多信号效应都有时效性,YAP也不例外,例如LPA等信号激活YAP只能维持1-4个小时。该发现提示, LATS1/2激酶对YAP的调控是信号转导中开与关的环节,而SET1A则能够使YAP的效应更加持久。在大部分细胞中,由于上游激酶LATS1/2的存在,YAP都是以磷酸化的状态定位在细胞核外面,这种情景下,SET1A并不能够调节YAP。当LATS1/2激酶关闭,YAP去除磷酸化并转位到细胞核之后,SET1A能够通过甲基化修饰YAP,增加YAP在细胞核中滞留时间,促进YAP的转录功能。


在临床转化方面,该工作揭示了YAP在肿瘤中活化的机制,而YAP的甲基化修饰也成为一个潜在的药物靶点。同时,在肿瘤病人预后方面,YAP K342me的表现比YAP本身更好,高SET1A及高YAP K342me能够鉴别预后最差的一类病人,相关信息有可能成为临床判断的一个重要依据


王平教授的新作仅是一系列工作的开端,今后对YAP K342M敲入小鼠及SET1A小鼠模型的进一步分析,会使我们对Hippo通路的调节机制的了解更深入,同时也能够为肿瘤的精准治疗提供更多的思路。



王平教授在2018年细胞生物学全国大会上做学术报告。图片由周学迅友情提供。


据悉,该论文通讯作者为同济大学附属上海第十人民医院、生命科学与技术学院王平教授,同济大学方兰和滕鸿琦、复旦大学附属上海肿瘤医院王益林以及华东师范大学上海调控生物学重点实验室廖光红为本文共同第一作者。


方兰博士在华东师范大学获得博士学位,导师为翁杰敏教授。博士期间主要研究表观遗传与干细胞多能性调控,曾以第一作者身份分别在Mol Cell、Stem Cells、Cell Discovery杂志上发表三篇研究论文,2014年加入王平教授课题组开始研究信号通路中关键调控蛋白的翻译后修饰。


参考文献:

1、Yu, F. X., Zhao, B., & Guan, K. L. (2015). Hippo pathway in organ size control, tissue homeostasis, and cancer. Cell, 163(4), 811-828.

2、Zhao, B., Li, L., Tumaneng, K., Wang, C. Y., & Guan, K. L. (2010). A coordinated phosphorylation by Lats and CK1 regulates YAP stability through SCFβ-TRCP. Genes & development, 24(1), 72-85.

3、Oudhoff, M. J., Freeman, S. A., Couzens, A. L., Antignano, F., Kuznetsova, E., Min, P. H., ... & Arrowsmith, C. H. (2013). Control of the hippo pathway by Set7-dependent methylation of Yap.Developmental cell, 26(2), 188-194.

4、Peng, C., Zhu, Y., Zhang, W., Liao, Q., Chen, Y., Zhao, X., ... & Yang, D. (2017). Regulation of the hippo-YAP pathway by glucose sensor O-GlcNAcylation. Molecular cell, 68(3), 591-604.


来源:BioArt


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