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黄俊实验室在Nature Communications发表论文揭示DNA双链断裂损伤被细胞识别并修复的分子机制

2017年10月17日,浙江大学生命科学研究院黄俊实验室在Nature Communications发表了题为“AUNIP/C1orf135 directs DNA double-strand breaks towards the homologous recombination repair pathway”的研究论文,阐明了AUNIP/C1orf135蛋白在识别并区分不同类型的DNA双链断裂损伤(double-strand breaks, DSBs)并选择正确的DSBs修复途径中的重要功能及作用机制。

DSBs是最具威胁的DNA损伤类型之一,如果不能及时修复或发生错误修复,则会导致基因突变、基因组不稳定以及肿瘤等重大疾病的发生。DSBs根据它末端的性质可以分为两种类型:双末端DSBs(Two-ended DSBs)和复制相关的单末端DSBs(Replication-associated one-ended DSBs)。DSBs主要通过非同源末端连接(non-homologous end-joining,NHEJ)和同源重组(homologous recombination,HR)这两种修复途径完成修复。研究表明,Two-ended DSBs主要通过NHEJ完成修复;而Replication-associated one-ended DSBs则只能通过HR完成修复。如果Replication-associated one-ended DSBs通过NHEJ完成修复,则会导致不同染色体之间的连接,进而引起translocation的发生以及基因组不稳定。然而,细胞如何识别并区分这两种不同类型的DSBs从而选择正确的DSBs修复途径还很不清楚。

黄俊实验室的研究发现AUNIP蛋白是一个重要的DSBs的识别因子。一方面,AUNIP通过优先结合Replication-associated one-ended DSBs从而区分Two-ended DSBs和Replication-associated one-ended DSBs。另一方面,AUNIP通过与HR关键起始蛋白CtIP直接相互作用从而优先招募CtIP蛋白到Replication-associated one-ended DSBs上,使得Replication-associated one-ended DSBs只能通过HR完成修复。与此同时,由于AUNIP蛋白结合Two-ended DSBs能力较弱,导致CtIP蛋白不能够被有效的招募到Two-ended DSBs位点,进而使得Two-ended DSBs主要通过NHEJ完成修复。该研究不仅阐明了DSBs修复途径的正确选择在维持基因组稳定以及抑制肿瘤发生过程中的重要作用,还将为今后对肿瘤的药物治疗提供新的分子靶标及理论支持。

黄俊实验室2013级博士生娄江曼和陈红霞博士是该论文的共同第一作者。黄俊教授是该论文的通讯作者。该研究受到国家杰出青年科学基金、科技部973计划以及国家万人计划“青年拔尖人才”等项目资助。

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